医薬品原薬処理のための封じ込め実装への合理的なアプローチ: パート 3

Reed Exhibitions Interphex 2000 Workshop WS-15で発表された論文2000年3月22日

Nick Phillips および Terry FayLockwood Greene Engineers 著

3 部構成の記事の第 3 部 (パート 1 またはパート 2 を読むにはここをクリックしてください)

目次 混合 錠剤の圧縮とカプセルの充填 コーティング 機器の洗浄 包装 液体漏れの可能性 漏れ封じ込めのオプション まとめ

ブレンディング ブレンディング操作には、「V」、ダブル コーン、プラネタリー、ビンなど、多くの種類があります。封じ込めが必要な製品の場合は、ビン ブレンディングを使用した材料の処理が現在推奨されている方法です。 資材の移動や設備の移動が減りますので。

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錠剤の圧縮とカプセルの充填 錠剤圧縮機が市場に投入されつつありますが、現時点では長期的な結果はまだ確立されていません。 標準機器を使用してカテゴリー 3 および 4 の OEL を満たすには、別個のガウン手順を伴うユニフロー操作が必要です。 オペレーターは、清潔な個人用呼吸器 (PR) を携行してガウンルームに入室する必要があります。 オペレーターは使い捨てのバニースーツを着て、エアロックを通って専用の圧縮室に入ります。一度入って機械が作動したら、清潔な廊下に戻ってはなりません。

機器はドロップ ステーションを介して上の階から充電することをお勧めします。 オペレーターが IBC 排出ステーションのバルブを遠隔で開き、材料が下のレベルの装置に供給されます。 製品の分離が起こらないようにするために、ピンチ ロール搬送システムを使用できます (Lockwood Greene Engineers (LGE) によって提供された以下の図)。

現在内蔵されている圧縮ユニットは、調整とメンテナンスのためにグローブ ポート アクセス パネルで完全に密閉されています。 機械の上半分は、部屋に対して負の空気圧下に維持されます。 すべての工具の交換と清掃は、グローブ ポートを使用して行われます。 キャビネット内で家庭用真空接続が可能です。 機械から取り外される工具は、RTP を通って機械から出されてビニール袋に入れられます。 現時点では、カプセル充填容器の具体的な設計はありません。 Fette にはグローブ ボックスからアクセスできる打錠エリアがあり、IMA には新しい印刷機用の「Wash In Place」設計が採用されています。

圧縮錠剤を錠剤除塵機で持ち上げて、密閉されたステンレス製の容器に入れるというオペレーターの取り扱いを減らすことをお勧めします。

このエリアを離れるオペレーターは、まず人員用エアロック内のエア シャワー、ミスト シャワー、または完全な水スプレーを通過する必要があります。 その後、PAPR を手動でクリーニングし、ユニットをパススルー ロッカーに置きます。 その後、上着を脱いで処分し、部屋から出ます。

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コーティング 新しい操作では、上面と下面の排出を備えたコーターを使用する必要があります。 これにより、密閉された容器から直接、または真空搬送による充電が可能になります。 フロントローディングユニットが必要な場合は、材料をポストホイストで持ち上げて、コーターの装入ポートを覆うアダプターフランジに接続する必要があります。 空気中に浮遊する微粒子を減らすためにコーターのエア ハンドリング ユニットがオンになり、錠剤が重力によってコーターに供給されます。 コーターからの排出には、コーティングされた錠剤を密閉容器に供給するために必要なアダプター フランジとシュートを備えたプラウが使用されます。

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機器の洗浄従業員の暴露レベルを減らすために、該当する場合、機器には Clean In Place (CIP) テクノロジーを使用する必要があります。 これには、サンプリングの隔離ブース、中央計量の隔離分注ユニット、配合作業、コーター、圧縮装置（装備されている場合）、およびビンの洗浄が含まれます。 これらのシステムは通常、特定の機器や材料の洗浄要件に基づいてさまざまな洗浄プロファイルを作成するための PLC を備えたマルチタンク ユニットです。

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包装 これまでに行われた研究では、ほとんどの錠剤およびカプセル化された材料の暴露レベルが低いことが示されています。 特にコーティングされた錠剤。 壊れやすいコーティングされていない錠剤を取り扱う場合は注意が必要です。通常提供されているものよりも優れた機械筐体が必要になる場合があります。

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液体漏洩の可能性溶解または懸濁した有効成分を含む液体の漏洩に対処する必要があります。 この漏洩の原因は 2 つあります。

装置/容器/配管壁からの漏れ金属製の装置や配管壁の破損は、バッチ操作では、実行の間に圧力/真空チェックが行われ、安全通気が適切に考慮され、メンテナンスのために腐食/エロージョンのテストが行​​われる場合にはまれです。 したがって、壁の破裂から保護するための容器や機械設備の二重壁封じ込めは、医薬品の封じ込めには一般的には実装されていません。

配管システムには二重壁封じ込めシステムが利用可能です。 (例: Conley と Fibercast は FRP システムを製造し、Asahi と Rovanco はプラスチック配管システムを製造します)。 これは危険物に対して行われます。特に、配管が非金属システムである場合、配管が常に稼働しているヘッダー配管である場合、腐食/浸食の可能性がある問題がある場合、配管が埋設されている場合、および/または機械的損傷の危険性がある場合に行われます。損傷（フォークリフト、トラックがパイプ橋に衝突するなど）。 医薬品の場合、これらのリスクはそれほど高くなく、二重壁配管は通常、プラスチック製の酸ヘッダーなど、およびオープンアクセスの非プロセス領域を通過する配管に限定されます。

撹拌機、回転機器、バルブ、フランジのメカニカルシールまたはパックシール、またはガスケットを介した漏れ/スプレーメカニカルシールは、撹拌機、ポンプ、その他の回転機器で一般的に使用されています。 単一のメカニカル シールは高い危険因子を示します。 ダブルメカニカルシールはプロセスと互換性があり、外部への漏れを防ぐために無停電電源（十分な容量の加圧リザーバーなど）を備えたフラッシュで使用する必要があります。 これが実装できない場合は、ユニットの二次封じ込めを考慮する必要があります。

医薬品では、さまざまな化学物質が使用されるため、ガスケット材料としてテフロンが一般的に使用されています。 テフロンはエラストマーではないため、漏れに関する特有の問題が発生します。この問題は、バッチ式の操作と、一般的な加熱および氷点下の冷却サイクルによってさらに悪化します。 エラストマーをガスケットとして使用すると、ガスケット接続の信頼性が向上しますが、依然として漏れやスプレーの危険性があります。 この問題を抑制するにはいくつかのオプションがあります。

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漏洩封じ込めのオプション

二重シールフランジシステム二重シールの使用により、一次シールの継続的な監視とシステム内の漏れの封じ込めが可能になります。 LGE が知っている二重封じ込めフランジ シ​​ステムの唯一のメーカーは旭化成です。 同社は、熱可塑性プラスチック封じ込め配管ライン用にこれらのフランジを販売しています。 これらは二重 O リング シールで構成され、それらの間の環状スペースは二重パイプの環状スペースの延長です。 Key High Vacuum Products は、高真空用にシングル O リングでシールされたステンレス フランジを製造しており、カスタムオーダーに応じてダブル シールも製造しています。 O リング間のスペースは、チューブ接続用のフランジの外面の上下にタップ加工することができます。 底部のフィッティングにより、0.2 ミクロンの疎水性フィルター付き通気容器に収集チューブを接続でき、2 番目のチューブフィッティングにより、死滅溶液でのフラッシュが可能になります。 代替として、フランジに圧力センサーを装備してシール間の漏れを検出することもできます。

活性物質が液相（溶解しているか、それ自体が液体）である場合、十分なバリア保護が提供されません。 活性物質を含む蒸気はフィルターを通過し、吸入される可能性があります。 それらは表面に活性物質を堆積させます。 したがって、これらの用途では、吸収のためにカーボンベッドフィルターを使用するか、ユニットをスクラバーまたは熱酸化装置に通気する必要があります。

これらの技術を使用すると、元々良好なシールが確立されている場合には追加の保護が提供されますが、フランジのボルトが破損するとシールが漏れる可能性があるため、依然として単一モードの破損につながる可能性があります。 後付けはできません。フランジを交換する必要があります。

ダブルガスケットシステムダブルガスケットシステムは、主に EPA の「ゼロエミッション」基準を満たすように設計されたバルブに使用されています。 これらは、バルブステム上の一連のパッキン、バルブボンネット内のスペーサー、その後に続く 2 番目のパッキンで構成されています。 パッキン間のスペースにはタップがあり、パージおよびドレンチューブ、および漏れ検出器を装備することができます (右の図を参照)。 これらのシステムは信頼性がありますが、主な欠点はコストと、バルブ ステムの漏れ (バルブの漏れの主な原因ではありますが、唯一の原因ではありません) から保護するだけであるという事実です。 場合によっては、このアプローチを既存のバルブに改造することができます (Jamesbury と Xomox はボール バルブ用の改造キットを製造しています)。 すべての新規インストールについて考慮する必要があります。 Worcester は、このタイプのモデル 94 ボール バルブを、標準的なステンレス ASME フランジ設計と 3 ピース トリクランプ サニタリー チューブ設計で製造しています。 Xomox はバタフライ、ボール、プラグ バルブの二重ガスケット システムを製造しています。 配管接続部および本体接合部での漏れを確実に制御するために、バルブ本体を収容することも考慮する必要があります。 LGE は、セカンダリ ステム シールを備えたダイヤフラム バルブについては認識していません。

密閉密閉容器もう 1 つのアプローチは、ガスケットで充填された領域を密閉密閉容器内で完全に密閉することです。密閉容器は通常、ある程度の圧力または真空に耐え、漏れを確実に制御できます。

Ramco Manufacturing Co. は、Noryl/FRP または ABS/PVC 製のガスケット付きクラムシェルで構成され、最大 300°F および 20 psig の定格を持つフランジ封じ込めシステムを製造しています (Ramco が提供した上の写真を参照)。 これらはフランジの周囲に配置され、ステンレス鋼バンドで所定の位置に保持されます。 このシステムの制限は、3/4 ～ 1 インチの配管にのみ利用可能であり、非円形断面 (一部のダイヤフラム バルブのネックなど) を処理できないこと、および寸法制限により狭いスペースに適合できないことです。パージおよびドレンチューブ、漏れ検出機能を (追加料金で) 装備することができ、既存のフランジに後付けすることもできます。

Conley Corp. はカスタム FRP 二重封じ込めバルブ エンクロージャを製造し、Asahi はバルブやフランジなどの周囲に適合するカスタム プラスチック製二重封じ込めバルブ エンクロージャを製造します。これらにも寸法制限があります。 Conley の設計は 10 psig の圧力に耐えます。 (追加費用で) パージおよび排水チューブ、漏れ検出を装備することができ、既存の継手やバルブに後付けすることもできます。

大気密閉容器、「スプラッシュガード」および点滴受け。これらは、フランジやバルブの周囲に取り付けることができる密閉された布地またはシートの「エプロン」です。 コードを結ぶか金属製のクランプで取り付けます。 これらのユニットは、スプレーを粉砕するがスプレーを封じ込めない（漏れる）単純なシールドから、中程度の封じ込めを備え、フラッシュ接続と排水接続が利用可能なユニットまでさまざまです。 低コストでほとんどの場所に適合します。 弱点は、漏れの後に掃除することにあり、自分自身で漏れてしまう可能性があることです。

Ramco はフランジとバルブ カバーの両方をテフロン素材で製造し、ステンレス バンドを使用してそれらを所定の位置に保持します (Ramco が提供した上の写真を参照)。 これらは 300°F まで定格されており、過去にはフラッシュボトムの Strahman バルブ格納容器に適合されていましたが、使用された設計では、バルブが自動化されていない限り、シールドを設置した状態でバルブを操作することはできませんでした。 これらのユニットは低コストのアプローチを提供し、低レベルの封じ込め要件で使用したり、他のシステムが適合しない高度な封じ込め要件や二次システムで使用したりできます。 カバーの下からの滴り、および濡れた配管と材料の残留 (密閉されていないため) は、システム設計で対処する必要があります。 ユニットの下にある単純なドリップパンが排水を集め、他の場所に排水することができますが、これにより露出面が追加されます。 この問題に対する最善の解決策は、カバーされたユニットをエンクロージャ内に収めることです。 飛沫遮蔽の懸念がないため、漏れが発生した場合に、カバーされたユニットを収容して滴下と残留物を制御するだけで済みます。 これを達成するには、アクセスポート、部屋への負圧差、および排水システムへの接続を備えた単純なボックスを使用できます。 ボックスの内側は、固定 CIP システムを通じて、または携帯用の加圧スプレー缶を使用して除染剤で洗い流すことができます。 バルブの操作は自動化されるか、適切な手袋をしてポートに手を伸ばすことによって行われます。 ボックスの内部は通常の動作中には汚染されず、システム障害時にのみ汚染されるため、これは問題ではありません。

接続の確立および切断による漏れ/スプレー/残留コーティングラインがバルブ、フランジなどに接続されている場合、作動時に漏れが発生する可能性があります。 漏れが始まると、漏れが止まり、配管、チューブ、またはホースに液体のポケットができる前に、ラインを下に排出する必要があります。 これらすべてが職員の暴露問題を表しています。 このようなタイプの接続を作成および切断する最良の方法は、両端で流れを止める二重バルブ システムです。 動作中に漏れや飛沫が発生する可能性があるため、これらも含める必要があります。 これを達成するには、アクセスポート、部屋への負圧差、および排水システムへの接続を備えた単純なボックスを使用できます。 このアプローチの主な欠点は、コストとスペースが必要なことです。 所定の位置に固定できるすべてのラインは固定する必要があり、柔軟性の必要性は配管とバルブで実現される必要があります。 操作中の一時的な接続は、上記のアプローチの実装が完了した場合にのみ使用してください。

Victualic は、接続の確立と切断のためのダブル バタフライ バルブ設計を提供します。 操作は簡単ですが、ユニットを取り外したときに掃除できる露出領域が大きくなります。 これらは、それぞれ 210 ～ 120 psig の作動圧力で 1 インチから 3 インチまで利用可能です。 テフロンシールとステンレス鋼またはハスタロイ部品を使用しており、動作温度範囲は 20°F ～ 230°F です。 Aeroquip はダブル ボール バルブ システムを製造しています (Aeroquip が提供する右の写真を参照)。 一方のボールはもう一方のボールを収容するためにすくい出され、ボールバルブが一緒になっていないときに開くのを防ぐ非常に優れたインターロックを提供します。 テフロンシールとステンレス鋼またはハスタロイ部品を使用し、最大 250°F および 600 psig (3/4 インチおよび 1 インチ、300 psig 1-1/2、2 および 3 インチ) の定格です。

1/2 インチ以下のホースやチューブの場合は、Swagelock または Parker の自動閉鎖継手が一般的に使用されますが、粘着性のある材料や固形物を含む材料を処理する場合、「ガム状」になって漏れたり、分解が困難になったりする傾向があります。

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まとめ これまで見てきたように、製薬業界のサプライヤーは、機器の設計を変更することでオペレーターの曝露を減らすために大きな進歩を遂げてきました。 新しい機器が常に設計され、導入されています。 個人用保護具をエンジニアリング制御に置き換えることに焦点が移っているのは明らかです。

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詳細については、Nick Phillips ([email protected]) または Terry Fay ([email protected])、Lockwood Greene, The Tower, 270 Davidson Ave., Somerset, NJ 08873-4140 までお問い合わせください。 電話: 732-560-5700。

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