自己免疫疾患およびアレルギー疾患に対する有望な新薬標的

バブラハム研究所の研究者らがウェルカム・サンガー研究所と共同で主導した研究で、ゲノムの非タンパク質コード「暗黒物質」領域の変異がどのようにして患者を炎症性腸疾患などの複雑な自己免疫疾患やアレルギー疾患にかかりやすくするのかが明らかになった。 マウスとヒトの細胞を使った研究により、免疫反応を抑制するのに役立つ重要な遺伝子スイッチが明らかになりました。5月13日、大手科学誌ネイチャーに掲載英国および世界中の研究機関との共同研究によるこの研究は、炎症性疾患の治療における新たな潜在的な治療標的を特定しています。

過去 20 年間にわたり、クローン病、潰瘍性大腸炎、1 型糖尿病、喘息などの複雑な自己免疫疾患やアレルギー疾患に対する感受性の遺伝的基盤は、11 番染色体の特定の領域に絞り込まれてきました。ゲノムワイド関連研究 (GWAS) は、疾患の有無にかかわらず個人のゲノム間のゲノム全体の「違いを見つける」比較であり、DNA コードの変動領域を強調表示します。 これにより、潜在的な遺伝的原因を特定し、薬剤標的の可能性を明らかにすることができます。

しかし、複雑な免疫疾患やアレルギー疾患に対する感受性の原因となる遺伝的変異のほとんどは、タンパク質をコードしていないゲノムの領域、つまりゲノムの「暗黒物質」内に集中しています。 これは、さらなる研究と治療法の開発のための明確な遺伝子標的が必ずしも存在するとは限らないことを意味します。

配列決定に基づくアプローチの最近の進歩により、これらの疾患に関連する遺伝的変化は、遺伝子の発現を正確に制御するスイッチとして機能するエンハンサーと呼ばれる DNA 領域内に集中していることが示されています。 さらなる技術開発により、科学者はゲノムの異なる遠隔部分間の物理的相互作用を 3D でマッピングできるようになり、非コード領域のエンハンサーと標的遺伝子を接続できるようになりました。

炎症性疾患についての洞察を得るために、大規模な研究チームはこれらの方法を使用して、遺伝子変異が免疫疾患のリスク増加と関連しているゲノムの謎の非タンパク質コード領域を研究しました。 彼らは、免疫系の「平和維持者」および免疫応答メディエーターである制御性 T 細胞 (Treg) が免疫応答のバランスをとるために必要なエンハンサー要素を特定しました。

「免疫系には、無害な自己物質や異物に対する反応を防ぐ方法が必要であり、Treg細胞はこれにおいて重要な役割を果たしています」と主任研究員でバブラハム研究所グループリーダーのラーフル・ロイチョウドリ博士は述べた。 「Treg は免疫系のバランスを維持する上でも重要であり、感染時に免疫反応が抑制されます。Treg は、私たちの完全な免疫系を構成する細胞のほんの一部にすぎませんが、不可欠なものです。Treg がなければ、私たちは免疫系のバランスを維持することができません。」この重要な役割にもかかわらず、特定の個人を炎症性疾患に罹りやすくする原因となる遺伝的変異と、Treg機能の変化を明確に結び付ける証拠はほとんどありません。この重要な問題に現場で取り組む機会が得られました。」

進化論は研究者たちに救いの手を与えた。 研究者らは、種間で遺伝子だけでなくゲノムのセクション全体が保存される共有シンテニーと呼ばれるアプローチを利用した。 近所の家で、本棚の並べ順も含めて、自分の本のコレクションの一部が重複しているのを見つけるのと似ています。

彼らはこのゲノムの類似性を利用して、ヒトゲノムのエンハンサーについて既知のことを翻訳し、マウスの対応する領域を見つけました。 次に、マウスモデルを使用してエンハンサーを除去した場合の生物学的影響を調査しました。

研究者らは、エンハンサー要素が Treg 細胞内の遺伝子の発現を制御していることを発見しました。この遺伝子は、GARP (Glycoprotein A Repetitions Predominant) と呼ばれるタンパク質をコードしています。 彼らは、このエンハンサー要素を欠失させると、Treg 細胞の GARP タンパク質が失われ、結腸内壁の炎症の引き金に対する制御不能な反応が引き起こされることを示しました。 これは、エンハンサーが Treg を介した大腸炎の抑制に必要であり、この免疫系制御における GARP タンパク質の役割を伴うことが実証されました。

健康な献血者のヒト Treg 細胞にも同様の効果がありました。 研究者らは、特に Treg 細胞において、その活性が遺伝的変異によって影響を受けるエンハンサー領域を特定しました。 エンハンサーは同じ遺伝子のヒト型と直接相互作用し、エンハンサー要素で発生するゲノム変異は GARP 発現の低下と関連していました。

ウェルカム・サンガー研究所とオープン・ターゲットズの論文の上級著者であるゴシア・トリンカ博士は、「遺伝子変異は、薬剤の標的となり得る疾患過程への重要な手がかりを提供する」と述べた。 「ここでの共同研究では、ヒトとマウスの研究を組み合わせて、免疫疾患の根底にある複雑なプロセスについて貴重な洞察を得ることができました。これにより、GARPが有望な新薬標的であることが特定され、疾患に苦しむ人々に対するより効率的な治療法の開発に一歩近づくことができました」喘息や炎症性腸疾患など。」

「数十年にわたる研究により、私たちの一部が他の人よりも炎症性疾患にかかりやすくなる原因となるゲノムの変異が特定されました。しかし、これらの変異が免疫疾患にどのように関連しているのかを理解することは、多くの研究者が以来、非常に困難でした。」これらの研究により、そのような疾患に関連する非コード領域に共通して存在する遺伝子スイッチと、それらが制御する遺伝子とを結びつけることが可能になるでしょう。これにより、疾患生物学の基礎となる細胞型と遺伝子について新たな洞察が得られ、治療法開発の新たな標的が提供されるでしょう。」

- このプレスリリースはもともとバブラハム研究所のウェブサイトに掲載されたものです